N4-乙酰胞苷（ac4C）通常被認為是一種保守的、經過化學修飾的核苷，最早期首先被發現并證明存在于tRNA和rRNA上，可以參與調控蛋白質合成過程中的編碼準確性；另外，ac4C同樣被發現存在于人類和酵母的mRNA中，主要出現在編碼序列上，通過改善mRNA穩定性與其翻譯效率從而調控靶基因表達。NAT10作為組蛋白乙?；D移酶GCN5相關NAT（GNAT）家族的成員，同時具有乙?；附Y構域和RNA結合結構域，被認為是一種可以在rRNA、tRNA和mRNA上催化ac4C修飾的酶。ac4C修飾可能與人類多種疾病的發生發展有關，包括炎癥、代謝性疾病、自身免疫性疾病與腫瘤，但是其中機制尚未闡釋十分清晰。

近期，南方醫科大學深圳醫院郭霞團隊在Advanced Science（中科院一區TOP）期刊發表題為NAT10/ac4C/FOXP1 Promotes Malignant Progression and Facilitates Immunosuppression by Reprogramming Glycolytic Metabolism in Cervical Cancer（Adv Sci (Weinh). 2023 Oct 11:e2302705.）的原創性研究論文，揭示了NAT10介導的ac4C修飾通過促進糖酵解作用，增強了調節性T（Treg）細胞在宮頸癌免疫微環境(TIME)的浸潤，并誘導了宮頸癌免疫抑制的發生，從而加速宮頸癌發展進程；通過抑制NAT10可與抗PD-L1阻斷治療起到協同增效作用。南方醫科大學深圳醫院科技創新部郭霞教授、南方科技大學醫學院張健教授、南方醫科大學深圳醫院臨床醫學創新中心李欣教授為該文的共同通訊作者，南方醫科大學郭霞教授團隊的碩士研究生陳曉娜為本文第一作者。

宮頸癌目前在中國是女性第二大常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的第四大原因。在過去的30年中，盡管早期宮頸癌的5年生存率在疫苗和早期篩查的的普及下明顯提高，但是復發性或轉移性宮頸癌患者預后仍然較差，5年生存率僅為17%。免疫檢查點抑制劑治療是近年來復發性或轉移性宮頸癌中最突出的一類治療方法，然而，據統計僅僅在大約15%的宮頸癌患者中發揮有效的治療作用，抑制型免疫微環境不響應是其治療失敗的主要原因。

本研究中，作者團隊通過臨床組織樣本、動物和細胞水平的一系列實驗，從組織芯片分析、細胞功能實驗和分子機制三個不同層面闡述了NAT10介導的ac4C-RNA修飾在宮頸癌進展中扮演的“促癌”的角色。從機制層面，通過ATAC-seq等發現轉錄因子HOXC8調控NAT10基因表達調控增強是宮頸癌中NAT10高表達的主要原因；通過acRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq三者的聯合分析第一次發現FOXP1是宮頸癌細胞中NAT10介導的ac4C乙?；揎椀南掠侮P鍵靶基因。作者進一步利用mRNA穩定性實驗、acRIP-qPCR、NAT10突變載體的構建等實驗闡述了NAT10通過ac4C依賴的方式使得FOXP1的翻譯效率增強，且發現了FOXP1作為轉錄因子可激活GLUT4和KHK的轉錄，最終導致宮頸癌細胞的糖酵解水平顯著增加。

更重要的是，作者團隊首次發現NAT10介導的ac4C修飾所導致的宮頸癌細胞糖酵解增強、乳酸生成的增加促進了調節性T（Treg）細胞在宮頸癌免疫微環境(TIME)的浸潤，并誘導了宮頸癌免疫抑制的發生。并且，NAT10敲低與抗PD-L1阻斷治療的協同作用，通過降低宮頸癌細胞的糖酵解水平，減少乳酸的產生，改善腫瘤微環境中的免疫抑制，最終起到協同增效抑制了腫瘤的進展。



綜上所述，這些發現揭示了NAT10可作為宮頸癌進程中代謝和免疫聯合治療的潛在靶點，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治療在宮頸癌進展中的協同治療作用，提示宮頸癌治療中靶向新型ac4C修飾具有很好的應用前景，并對為未來以NAT10為靶點的藥物研發奠定了基礎。


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